Il film si apre con un'anticipazione dell'Armageddon: nell'anno 10.001 a.C., un uomo della caverne scappa da un mammut prima di combattere contro Lupo, un "gladiatore americano" che batte con un colpo basso. Successivamente incontra una Amy Winehouse ubriaca e dotata di denti a sciabola, la quale lo informa che il mondo finirà il 10 ottobre 2008 (la data del rilascio del film) e gli rivela che il suo destino è nascosto in un teschio di cristallo. L'ambientazione si sposta quindi nel presente dove Will, il protagonista, ha appena sognato la sequenza passata. Poi scopre che la sua fidanzata Amy sta facendo sesso con Flavor Flave i due si lasciano.
Nello stesso giorno Will organizza una "super figa mega festa dei sedici anni" a casa sua (anche se in realtà ne compie 25). Tra gli invitati si notano Juney ed il migliore amico di Will, Calvin, che sta tentando di curvare un proiettile attraverso la stanza per fermare Seth e McLover dal rubare degli alcolici, ma accidentalmente uccide il Dr. Phil, Anton Chigurh e Fox l'assassina. Al party si presenta anche Amy che, con il suo nuovo fidanzato (un modello di intimo diCalvin Klein), assiste al ballo in stile High School Musical organizzato da Calvin con il cameo di Jessica Simpson e Justin Timberlake.
Tuttavia, la festa viene interrotta quando la stanza trema e le luci vanno e vengono ed un comunicato alla radio afferma che è giunta la fine del mondo. Will, Juney, Calvin e la sua fidanzata Lisa scappano dalla casa durante una pioggia di asteroidi e trovano Hannah Montana schiacciata da un meteorite che, anche se moribonda, non si ferma dal promuovere il suo merchandising fino a che non le cade la parrucca, rivelando che in realtà è Miley Cyrus, prima di perire definitivamente. In questo frangente viene mostrata un'altra scena: un ragazzo sveglia Hancock e lo incita coprendolo d'insulti a salvare il mondo; Hancock lo colpisce facendolo volare via, poi tenta di alzarsi dal suolo ma sbatte la testa contro un lampione e sviene.
Subito dopo la città inizia a gelare ed il gruppo si rifugia in un garage. Qui incontrano le ragazze di Sex and the City, che però non sono disposte a condividere il garage con altre persone: innervosita per questa mancanza di generosità, Juney pur essendo incita massacra la versione drag queen di Carrie Bradshaw in stile Zohan. Dopo aver discusso del riscaldamento globale, Calvin suggerisce di togliersi i vestiti in modo da passare la notte. Dopo che le ragazze si denudano, i ragazzi iniziano ad eccitarsi fino a che non si rompono le acque a Juney.
Più avanti, Will ha un sogno in cui è un Jumper e accidentalmente si infilza nella spada del Principe Caspian (Caspian identifica Will come "quello che ha rovinato Guerre Stellari"; un riferimento alla voce di Matte Lanter nel doppiaggio di Anakin Skywalker nella serie TV Clone Wars del 2008); svegliatosi, i suoi compagni lo avvisano del fatto che hanno visto il suo sogno e lo commentano dicendo che in effetti Will non era all'altezza di Amy. Il gruppo decide di abbandonare il garage. Will riceva una telefonata da Amy in cui prima le dice di amarla e poi la insulta; dopo aver deciso di dirigersi verso la vecchia fiamma, Lisa viene schiacciata da un meteorite (Calvin esclama "Ha ucciso Lisa! Bastardo!" alla maniera di Eric Cartman).
Mentre gli altri tentano di confortare Calvin per la perdita di Lisa una principessa vestita d'azzurro emerge da un tombino e viene colpita da un taxi che la manda tra le braccia di Calvin, che si innamora subito della donna; mentre Juney crede che la principessa sia stata bandita dal suo regno delle fiabe da una strega cattiva, la nobile spiega che in realtà è una "pollastrella deficiente senza casa che vive nelle fogne" a causa del consumo di droga. Dopo aver danzato contro il magnaccia della principessa con la canzone I Like Them Girls di Sizzle C, i protagonisti della pellicola scappano non appena appare un tornado e i supereroi Iron Man, Hellboy e Hulk tentano di combattere la forza della natura, ma vengono colpiti dalle mucche risucchiate dalla tromba d'aria.
Quando trovano un rifugio, Calvin riceve una chiamata nel suo scarpa-tel dalla madre di Lisa e la informa della morte della figlia e di come ora egli abbia conosciuto una principessa incantata strafiga disposta a fargli di tutto. Subito dopo i nostri incontrano Alvin e i Chipmunks che immediatamente contraggono la rabbia e attaccano il gruppo: dopo aver mangiato Juney fino ad ucciderla, i Chipmunks si gettano su Will e Calvin, ma i due li intrappolano in un bidone della spazzatura in modo da soffocarli quando tentano di scappar via.
Sulla strada verso il museo di storia naturale per salvare Amy, che aveva precedentemente chiamato Will per avvertirlo d'essere rimasta intrappolata sotto una statua, incappano in Batman che gli intima di evacuare la città entro le 21:00 se vogliono salvarsi: qualora dovessero perseverare nel tentativo di salvare Amy, le possibilità di sopravvivenza sarebbero pari a zero. Scoprendo che ha perso tutto il giorno a fare regali diNatale, Batman lancia un rampino che accidentalmente afferra una macchina che lo porta via. Con il tempo contro di loro, la Principessa uccide Speed Racer così da poter prendere la sua macchina che ha Michael Jackson nel bagagliaio con la sua scimietta e un ragazzo (Bubbles e Macaulay Culkin) e condurre i compagni fino al museo.
Ormai sana e salva, Amy rivela che se il teschio di cristallo viene spostato dal suo posto sull'altare avviene la fine del mondo. Mentre Will e Amy tentano di trovare l'altare, Calvin e la Principessa trovano le porte del museo chiuse e che tutto quello che c'è nel museo prende vita, incluso il Kung Fu Panda che combatte contro Calvin. Il ragazzo di colore sconfigge l'animale e bacia la Principessa, ma togliendole la parrucca scopre amaramente che in realtà ella è un transessuale: approfittando di questa fatale distrazione il Panda prende una katana e uccide sia Calvin che la Principessa "en travesti".
In un'altra sala del museo Will e Amy incontrano Beowulf che, essendo completamente nudo, viene "accusato" dal protagonista di essere gay e per questo decide di picchiarlo. Dopo che Beowulf è sconfitto, i due fidanzatini incontrano il padre di Will e Will colloca il teschio di cristallo sul suo altare, annunciando che le catastrofe è finita. Il film si conclude con il matrimonio di Will e Amy officiato dal Guru Shitka; quindi tutti i personaggi (anche quelli che nel frattempo erano deceduti) iniziano a cantare una brano, inerente al fatto che rispetto a quando è cominciata l'avventura, che termina con Alvin e i Chipmunks schiacciati da un'altra vacca.
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